气流粉碎机影响因素专题|基于颗粒工程调控特定粒径微米级原料药的多样化粉体性能
气流粉碎机影响因素专题|基于颗粒工程调控特定粒径微米级原料药的多样化粉体性能
一、介绍
本文隶属于气流粉碎机影响因素专题，全文共19,000 字，阅读大约需要 90 分钟
摘要
微米化颗粒常用于改善原料药（API）的含量均匀性（CU）、溶出性能和生物利用度。不同的颗粒工程技术可用于制备特定粒径范围的微米级API，以实现理想的生物药剂学性能。然而，由于API晶体的各向异性（如不同颗粒形状、粒径分布和表面能），这些颗粒仍可能导致关键粉末性质（如流动性、可压性）的显著差异，进而影响药物产品的生产质量。
本研究系统考察了10种不同批次的奥当卡替（Odanacatib）的关键粉末性质，这些批次通过气流粉碎或快速沉淀法制备，均符合确保生物等效性所需的粒径标准（Mv <6 µm）。结果显示，不同批次的粉末性质、固态性质、溶出行为和片剂CU存在显著差异。其中，直接沉淀法制备的样品在可压性、溶出度和CU方面表现最优。
本研究强调了加工工艺对API性质的可测量影响，并指出选择合适颗粒工程方法对优化微米化API性能的重要性。
关键词：
粒径；颗粒工程；堆积性质；表面各向异性；接触角
二、整体框架
本篇文章的整体框架如下所示：
三、引言
本研究旨在系统考察不同颗粒工程路径（在满足相同生物药剂学性能的前提下）如何影响API的关键粉末性质，从而为优化工艺选择提供依据。研究选用奥当卡替（一种组织蛋白酶K抑制剂[27]）作为模型API，通过气流粉碎和液相反溶剂沉淀法制备10批符合目标粒径标准（Mv <6 µm）的API样品，并评估其粉末性质、固态性质、溶出行为和片剂CU的差异。
四、基本流程
样品制备
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重结晶样品（Sample A）：
奥当卡替在丙酮-水混合溶剂（1:2）中重结晶，加热至45°C溶解后缓慢冷却，过滤并干燥。
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气流粉碎样品（A1、A2、A3）：
Sample A在不同规模（工业级和实验室级）下进行气流粉碎，参数包括进气压力（6.8–8.3 bar）和粉碎压力（3.5bar）。
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助剂辅助粉碎样品（A(S)、A(M)）：
Sample A分别与1%硬脂酰富马酸钠（SSF，亲水性助剂）或硬脂酸镁（MgSt，疏水性助剂）预混合后粉碎。
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退火处理样品（A2 (3 wks)、A2 (5 wks)）：
A2在40°C、75%相对湿度下退火3周和5周，以减少无定形含量。
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沉淀法制备样品（P1、P2）：
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P1：Sample A溶于DMF，在0.2°C冷水中快速沉淀（高剪切条件，70 m/s），老化72小时后过滤干燥。 -
P2：Sample A溶于丙酮-水混合溶剂（9:1），在冷水中沉淀并升温至50°C老化4小时。
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重结晶样品（Sample B）：
奥当卡替在丙酮 + 甲基叔丁基醚（MTBE）（3:2混合）中重结晶，加热至50°C溶解后降温至37°C，加入2%晶种（A1），缓慢滴加MTBE（反溶剂），降温结晶。过滤、干燥，得到针状晶体。
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气流粉碎样品（B1）：
Sample B在实验室级下进行气流粉碎，参数包括进气压力（6.8–8.3 bar）和粉碎压力（3.5bar）。
五、结果与讨论
1、粒度分布和比表面积
尽管制备机制不同，气流粉碎和快速沉淀都能制备符合粒径规格要求的细颗粒。
正如预期的那样，所有研磨后的活性药物成分(API)样品的比表面积(SSA)均大于其各自的原料药(表1)。样品A1的比表面积小于A2和A3，这与A1总体上较小的Mv一致(表1)。样品A(S)的比表面积显著大于A(M)。这归因于A(S)中总体上较小的颗粒。沉淀的样品P2的比表面积约为P1的50% ，这与样品P2中总体上较大的颗粒一致(表1)。在研磨后的样品中，A1的粒度分布(PSD)更宽，这从其更大的跨度可以看出。同样，在两个沉淀样品中，P1的粒度分布比P2更宽(表1)。
2、 晶体形态
通过SEM观察所有样品的晶体形貌。未粉碎样品A的晶体呈棒状，而样品B的晶体呈针状，长径比远高于样品A。然而，所有微粉化的样品都具有相似的晶体形貌。
3. 不同工艺变量的比较分析
气流粉碎工艺的固有变异性（A1与A2对比）
A1和A2是在相同工艺参数下通过气流粉碎制备的不同批次样品。结果显示：
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结晶度差异：A2粉末XRD图谱显示更宽的衍射峰（图3a），表明其结晶度显著低于A1 -
压缩影响：在400MPa压力下压片后，二者的结晶度差异明显减小 -
流动性表现：A1的流动性能显著优于A2（p=0.0003）（图3b） -
表面特性：二者的固有溶出速率（IDR）和接触角无统计学显著差异（图3c,d）
原料特性对粉碎产物的影响（A3与B1对比）
通过比较不同晶习的原料（棒状A与针状B）经相同粉碎工艺后的产物：
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机械敏感性：B1压片后XRD峰展宽更明显（图4a），表明其晶体结构对机械应力更敏感 -
流动性反常：尽管A3粒径较大（d50=4.9μm vs B1=1.6μm），但其流动性能更差（p=0.0002）（图4b） -
表面能变化：压缩处理后二者的IDR和接触角差异不显著（图4c,d）
粉碎规模效应（A1与A3对比）
工业规模（A1）与实验室规模（A3）粉碎产物的比较：
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工艺稳定性：小规模制备的A3流动性显著较差（p=0.0002）（图5b） -
品质一致性：二者的结晶度、IDR和接触角等指标无显著差异（图5a,c,d） -
规模影响：表明放大生产可能改变颗粒表面特性
气流粉碎与结晶沉淀工艺对比（A3与P2）
不同制备路径的产物特性差异：
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工艺优势：沉淀法制备的P2展现出： -
优异的可压性（无分层现象） -
更好的流动性能（p=0.0216）（图6c） -
更光滑的晶体表面形貌 
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压缩均一化效应：二者的IDR和接触角差异不显著（图6d,e）
沉淀溶剂体系的影响（P1与P2对比）
比较了两种不同溶剂体系（DMF/水 vs 丙酮/水）通过沉淀法制备的奥当卡替样品：
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结晶特性
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两种样品的粉末XRD图谱未见显著差异（图7a） -
但P2片剂的XRD峰更尖锐（补充材料图S2），表明其结晶度更高
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可压性表现
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P2展现出显著更优的压缩性能（图7b） -
P1在高转速压片时出现分层现象，主要归因于： -
更小的初级颗粒（d50=2.7μm vs P2=4.9μm） -
更高的粉末床孔隙率 -
压片过程中空气排出困难
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溶出行为
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P2的固有溶出速率（IDR）显著更快（p=0.0002）（图7d） -
这与以下发现一致： -
P2片剂结晶度更低（具有更高表面自由能） -
丙酮/水体系可能形成更有利的表面化学性质
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表面润湿性
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二者的水接触角差异未达统计学显著水平（图7e） -
可能原因包括： -
P1表面能分布不均 -
测量过程中液滴渗透行为的差异
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结晶度的影响（退火处理的A2）
通过对A2样品进行不同时长的退火处理，系统研究了结晶度对API性能的影响：
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结晶度变化
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随着退火时间延长（3周→5周）： -
XRD衍射峰逐渐变锐（图8a） -
晶体缺陷显著减少
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退火5周的样品结晶度接近原料水平
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粉末性质
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流动性随结晶度提高而改善（图8b） -
退火3周：FFC=0.65 -
退火5周：FFC=0.82
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可压性未表现显著差异
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表面特性
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IDR和接触角变化不显著（图8c,d） -
表明压缩过程会掩盖结晶度差异 -
表面能主要受压缩应力影响
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加工助剂的作用（A3 vs A(S) vs A(M)）
比较了三种不同粉碎工艺制备的样品：
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结晶特性
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添加助剂显著改善结晶完整性： -
A(S)（SSF助剂）：17-21°衍射峰强度提高40% -
A(M)（MgSt助剂）：晶格畸变减少35%
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但A(S)在低角度区出现异常峰强降低（图9a）
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流动性能
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A(S)流动性最佳（FFC=1.2）（图9b） -
比未添加助剂的A3提高50% -
比A(M)提高35%
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溶出行为
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助剂显著降低IDR： -
A(S)降低25%（图9c） -
A(M)降低40%
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接触角测量显示： -
A(S)亲水性最强（θ=65°） -
A(M)疏水性最强（θ=82°）
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3.4 对片剂含量均匀性（CU）的影响
实验设计
选取5种代表性样品（A、A1、B1、P1、P2）制备低载药量（1% w/w）片剂，评估不同API工程方法对含量均匀性的影响：
| 样品类型 | 制备方法 | 粒径特征（d50, μm） | 流动性（FFC） |
|---|---|---|---|
| A | 未处理 | 21.8 | 4.5 |
| A1 | 气流粉碎 | 3.4 | 1.2 |
| B1 | 气流粉碎 | 1.6 | 0.8 |
| P1 | DMF沉淀 | 2.7 |
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